王佐,字孟辅,海丰人。中举入太学,遂贯通经史百家,精于理财之道,任史科给事中,以奏对详雅,仪表端凝,有大臣体,博得皇太子青睐。被越级提升为行在户部右侍郎,委以理财重任,六年转左职。平江伯陈宣借口漕卒艰辛,建议抽调南方百姓轮番转运,王佐以“东南民力已尽”为言,竭力反对,将陈的提议压下,不久被派往甘肃督理军饷。土木之变,与邝野、丁铉、王永和、邓棨在土木堡同死难,赠少保,官其子道户部主事,成化初,谥忠简。
王佐任吏科给事中,奏对详雅,仪态端庄,博得皇太子朱瞻基青睐,晋升为户部左侍郎,委以理财重任。当时,太仓、临清、德州、淮徐等地府仓不尊法典,积弊严重,王佐奉令到各处稽查,申饬律例,整顿法度,惩贪治渎,吏治为之一振。
平江伯陈瑄向朝廷上奏运粮兵士困苦,欲抽调民夫代为转运,王佐以“东南民众力已尽”为由,竭力反对,宣德皇帝依王佐言,仍按原例行事。王佐奉旨承办宣府屯田、甘肃军饷等事宜,王佐深明“计然”之策,竭力应办,办事公道,赏罚分明,处事得体,深得朝野赞誉。宣德皇帝赐衣,并颁赐王佐敕:“西北苦寒,念尔提督转运粮饷辛勤,特赐尔织金拧丝衣服一袭,尔体朕爱恤军民之心,务在区筹得宜。俾人不劳而粮饷足用,庶副委任之重。”朝廷命户部侍郎王佐监督京城仓粮,颇有清名,后朝廷又委王佐督理通州至直沽河的河道疏浚事宜。
英宗即位,王佐奉命出镇河南,查稽地方驻军征敛粮税弊端,经过调查,他上书建议:“除边境卫所外,税粮皆有户部督理。”皇帝准奏。不久,王佐被派往甘肃督理军饷。王佐钦差长芦,督理盐税,厘定规章,严加查巡,惩办渎职之吏,重罚枉法之徒,盐道境况肃然有序,朝廷激赏之。因政绩卓然,王佐擢升户部尚书,兼署吏部。当时,战事频繁,耗资巨大,国库亏虚,全靠王佐从容调剂,节缩有方,国家财力尚未匮乏。
瓦剌大举入侵,宦官王振挟英宗亲征,诸公、侯、伯、尚书、侍郎以下50万人马仓促出发,刚至宣府,即遇暴风雨。王佐与兵部尚书邝野恐出兵不利,要求停止进发,遭到王振拒绝。二人怀揣奏疏跪于草丛,苦苦哀求,要求见皇上,从朝至暮,不得所请。大军到达大同,监军郭敬报告敌军实情,王振才感到形势不利,下令退兵,却又让皇帝绕道宣府,临幸自己的老家蔚州。王佐、邝野鉴于战事已迫在眉睫,请皇上急速入关避敌,并加强后军戒备,王振不予理睬。二人进帐面请,王振派人拉出,并让其跟随老营行动。明军退至怀来县土木堡,被瓦剌军围攻,明军大败,土木堡一役,明英宗被俘,王佐等66名大臣罹难,数百名侍从丧生,50万大军覆没。
朝廷为旌王佐气节,特赠“荣禄大夫、少保尚书”,并下谕葬祭,旨授其子震为户部主事。后朝廷再下谕旨,于庆云县枣园桥西三王村敕造“王佐祠”,春秋祭祀。明宪宗成化年间,赐王佐谥号“忠简”。